De Venetiaanse heerschappij op Santorini strekte zich uit van 1207 tot 1580. De laatste overblijfselen van deze historische periode leven in de kastelen die verspreid liggen over het hele eiland. Vijf forten zijn te vinden op Santorini in Oia, Pyrgos, Emporio, Akrotiri en Skaros, die gedeeltelijk zijn verwoest door de aardbevingen die het eiland in de 15e en 16e eeuw hebben geschokt. Skaros is waarschijnlijk de belangrijkste en best bewaarde van de vijf kastelen, gebouwd op de top van de gelijknamige rots om het dorp te beschermen tegen aanvallen van piraten. De ruïnes van het eens zo prachtige fort zijn te voet bereikbaar vanaf de Agios Georgios-kerk in Imerovigli, verbonden met Skaros via een wandelpad van 0,5 km en een lange trap.

Van buitenaf is slechts 70 meter van de westmuur zichtbaar, maar het heiligdom loopt ondergronds nog een halve kilometer door. Om dit deel te bezoeken, kun je deelnemen aan een rondleiding door de tunnels. Je bereikt het deel van de muur dat dichter bij het Heilige der Heiligste lag, het heiligste deel van de tempel van Salomo. Bidden heeft een bijzonder diepe betekenis voor Joodse mensen, en er is een kleine synagoge voor dit doel. Andere opmerkelijke bezienswaardigheden zijn huizen en poelen uit het tijdperk van de Tweede Tempel, imposante stenen bogen en een aquaduct uit de 2e eeuw voor Christus.

Gelegen op de hoge rotsformatie Mesa Vouna, domineren de ruïnes van het oude Thera het strand van Kamari en Perissa, daterend uit het Hellenistische tijdperk. De uitkijklocatie biedt een spectaculair uitzicht op het eiland en de klif kan vanuit Perissa te voet in ongeveer 4 uur worden bereikt. De historische plek wordt gekenmerkt door de hoofdstraat die door twee agora's loopt en de ruïnes van tempels, huizen en Romeinse baden.

Gebouwd rond de Heilig Grafkerk, in het noordwestelijke deel van de oude stad, herbergt het gebied verschillende christelijke bezienswaardigheden. Er zijn hier maar weinig huizen te vinden. Er zijn vooral religieuze gebouwen, onderwijsvoorzieningen en een overvloed aan cafés, restaurants en winkels. De straten zitten vol met verkopers. Het is vooral de moeite waard om de omgeving van Mauristan te verkennen, waar veel winkels en kleurrijke kraampjes te vinden zijn. Het gebied werd gebruikt als markt tijdens het Romeinse Rijk en bood onderdak aan kerken en hospices tijdens de kruistochten (in het Perzisch betekent “Mauristan” ziekenhuis).